La neurotoxine botulique
La neurotoxine botulique a révolutionné le traitement de la spasticité et est maintenant administrée dans le monde entier. Il existe actuellement trois principaux produits de neurotoxine botulinique de type A disponibles dans l’hémisphère occidental : la toxine onabotulinum A (ONA) Botox®, la toxine abobotulinum A (ABO), Dysport® et la toxine incobotulinum A (INCO, Xeomin®). Bien que les efficacités soient similaires, la comparabilité des différentes préparations fait l’objet d’un débat intense. Nous aborderons ici les questions cliniques de la puissance et des taux de conversion, ainsi que les questions de sécurité telles que la propagation de la toxine et l’immunogénicité, afin de fournir des orientations pour l’utilisation de la BoNT-A dans la pratique clinique. INCO s’est révélé aussi efficace que l’ONA avec un profil d’effets indésirables comparable lorsqu’un ratio de conversion clinique de 1:1 était utilisé. Les données cliniques et précliniques disponibles suggèrent qu’un rapport de conversion ABO:ONA de 3:1, voire moins, pourrait être approprié pour traiter la spasticité, la dystonie cervicale et le blépharospasme ou le spasme hémifacial. Un rapport de conversion plus élevé peut entraîner un surdosage d’ABO. Bien que rare, une propagation à distance peut se produire ; cependant, on pense que plusieurs facteurs autres que la préparation pharmaceutique affectent la propagation. Enfin, alors que les trois produits ont une efficacité similaire lorsqu’ils sont correctement dosés, ABO a un meilleur profil coût-efficacité.
Les injections de neurotoxine botulique sont un traitement précieux pour de nombreuses indications thérapeutiques et ont révolutionné le traitement de la spasticité et de la dystonie. La toxine botulique est produite par la fermentation anaérobie de la bactérie Clostridium botulinum. Un certain nombre de souches différentes de C. botulinum ont été identifiées ; elles produisent huit sérotypes immunologiquement distincts (type A-H) et consistent en la neurotoxine botulique complexée avec un certain nombre de protéines associées.
Les préparations de neurotoxine de type A sont les plus largement utilisées pour les applications thérapeutiques. Il existe actuellement trois produits de neurotoxine botulinique de type A (BoNT/A) de premier plan sur le marché dans l’hémisphère occidental : l’onabotulinumtoxine A (ONA ; Botox/Vistabel, Allergan Inc., Irvine, CA), la toxine abobotulique A (ABO ; Dysport/Ipsen Limited, Slough Berkshire), et la toxine incobotulique A (INCO ; Xeomin/Bocouture, Merz Pharmaceuticals GmbH, Francfort).
Dans la nature, la BoNT-A est synthétisée sous forme de complexes protéiques macromoléculaires. Ces complexes protéiques sont appelés toxines progénitrices et consistent en des protéines accessoires non toxiques (PAT) liées à la neurotoxine active de 150 kD. Les toxines précurseurs BoNT-A ont un poids moléculaire variable (300-900 kD) qui dépend de la composition des PNA et du procédé de fabrication. La neurotoxine de 150 kD doit se dissocier des PNA pour exercer ses effets pharmacologiques. La dissociation se produit dans des conditions de pH physiologique.
Bien qu’il n’y ait pas de différences nettes d’efficacité entre les différentes formulations, leur comparabilité est intensément débattue. La présente étude n’a pas été conçue comme une analyse systématique de l’efficacité et de la sécurité des différentes préparations. Nous nous sommes plutôt concentrés sur leur comparabilité. En particulier, nous avons examiné les questions cliniques de la puissance et des ratios de conversion, ainsi que les questions de sécurité telles que la propagation des toxines et l’immunogénicité, afin de fournir des informations sur l’utilisation de BoNT-A dans la pratique clinique.
2. Puissance
Bien que les différents produits BoNT-A diffèrent dans la composition des PNA, la neurotoxine de 150 kD est la partie active qui inhibe en fin de compte la libération d’acétylcholine. Comme la fraction toxique est la même dans toutes les préparations pharmaceutiques, les différences de puissance dépendent de la quantité de toxine active disponible. Pour être pleinement activée, la neurotoxine à chaîne unique de 150 kD doit être séparée du complexe protéique. Toutes les formulations BoNT-A disponibles dans le commerce sont composées de la neurotoxine de 150 kD avec des PNA, à l’exception d’INCO, qui ne contient que la neurotoxine de 150 kD. Cependant, le processus de fabrication peut affecter la quantité de toxine active ; par exemple, les enzymes ajoutées pour augmenter le pourcentage de toxine active clivée peuvent dénaturer la protéine neurotoxique elle-même.
Les formulations BoNT-A disponibles sur le plan thérapeutique contiennent des pourcentages variables de toxine inactive qui contribuent à la charge protéique globale sans pour autant contribuer à l’efficacité. Pour cette raison, l’activité est exprimée en unités biologiques. L’activité est liée à la quantité de toxine (en ng de protéine, c’est-à-dire 150 kD de neurotoxine, y compris les PNA) nécessaire pour atteindre une unité de dose létale médiane (DL50). Cependant, de nombreux facteurs affectent le test biologique LD50 sur souris, notamment la souche de souris, le sexe, l’âge, le volume et la voie d’injection, le moment de l’examen après l’injection et le véhicule d’administration ou le tampon de reconstitution. De plus, les unités DL50 des produits BoNT ne sont pas normalisées entre les fabricants. En raison du manque d’harmonisation des tests biologiques de la DL50, les puissances unitaires des formulations de BoNT ne peuvent pas être facilement comparées. Pour cette raison, les médecins doivent considérer que bien que la molécule active soit la neurotoxine botulique de type A, différentes formes du complexe peuvent affecter la puissance et les profils thérapeutiques. Il est important de considérer que cet examen est uniquement basé sur de petits essais cliniques non contrôlés (pas de comparaison directe), et que tout changement de produit doit être basé sur les informations approuvées du produit. Plus important encore, les médecins pourraient mettre les patients en danger s’ils établissent incorrectement l’équivalence de dose.
Malgré les difficultés liées aux unités biologiques, les comparaisons les plus instructives de produits contenant du BoNT-A ont été faites dans le cadre d’études cliniques.
3. Équivalence de dose
Bien qu’il soit difficile d’établir les puissances comparatives, le rapport d’équivalence de la dose doit être établi. Les raisons d’identifier un facteur de conversion sont médicales (c’est-à-dire que les patients peuvent avoir besoin de passer à une autre formulation) ainsi qu’économiques (un facteur de conversion incorrect peut avoir un impact négatif sur le coût réel du traitement), puisque chaque formulation de BoNT-A contient des quantités différentes de la toxine de 150 kD (et des PNA)/unité DL50 (tableau 1).
INCO s’est révélé aussi efficace que l’ONA avec un profil d’effets indésirables comparable lorsqu’un ratio de conversion clinique de 1:1 ou 1:1,2 était utilisé. Les données cliniques sont cohérentes avec les données de comparabilité préclinique [2,12]. Ainsi, les analyses cliniques et précliniques ont démontré un rapport de conversion clinique entre ONA et INCO très proche de 1:1.
En revanche, le rapport de conversion entre ONA (ou INCO, par conséquent) et ABO est très controversé. Même si les ratios de conversion les plus souvent cités sont de 1:3 ou 1:4, ils vont de 1:1. Cette large gamme de ratios de conversion reflète la pratique clinique réelle ; le médecin traitant détermine le nombre de muscles à traiter et la dose empirique en fonction de l’état de la maladie de chaque patient, de son type de déficience et des objectifs du traitement.
Bien que les différents produits BoNT diffèrent en ce qui concerne la composition des PNA, les toxines inhibent en fin de compte la libération d’acétylcholine. La teneur en toxines actives étant établie pour chaque produit, un taux de conversion doit être défini. Une estimation plus précise des taux de conversion devrait également garantir l’élaboration de données cliniques comparables sur l’efficacité et la sécurité des formulations de BoNT-A actuellement disponibles, étant donné qu’elles ont des efficacités cliniques et des effets secondaires qualitativement et quantitativement similaires à des doses équipotentes.
Un grand nombre d’études ont fait état d’un facteur de conversion ONA:ABO de 1:3. Afin d’établir un facteur de conversion approprié, nous avons évalué l’efficacité et la sécurité dans des études utilisant un facteur de conversion >1:3.
Toutes les études pertinentes utilisant un facteur de conversion ONA:ABO ≤1:3 ont fait état d’une équivalence clinique. De plus, lorsque le facteur de conversion est proche de 1:3, ABO montre une efficacité supérieure, ce qui indique que le facteur de conversion est plutôt inférieur que égal à 1:3. Plus intéressantes encore sont les études dans lesquelles le facteur de conversion était supérieur à 1:3. Dans ces études, il est clair que l’ABO a montré une plus grande efficacité et une durée d’action plus longue que l’ONA, mais avec plus d’effets indésirables, en démontrant que le ratio de conversion >1:3 détermine un surdosage d’ABO.
Études utilisant un facteur de conversion ONA:ABO ≤1:3.
Ces données cliniques sont cohérentes avec les données précliniques où un ratio de conversion ONA/ABO de 1:3 ou moins a été trouvé.
Un ratio de conversion ONA:ABO de 1:4 ou plus a été adopté empiriquement dans la pratique clinique avant la disponibilité de données cliniques substantielles. Les données actuelles suggèrent qu’un ratio de conversion de 1:3 ou même inférieur pourrait être approprié pour le traitement de la spasticité, de la dystonie cervicale et du blépharospasme ou du spasme hémifacial. Un taux de conversion plus élevé peut entraîner une dose ABO excessive et le risque d’une incidence accrue d’effets indésirables ou d’un sous-dosage lors du passage de l’ABO à l’ONA.
4. Propagation des toxines
La propagation de la toxine (également appelée diffusion et champ d’effet) décrit l’effet de la toxine sur des zones éloignées du site d’injection. La diffusion de la toxine vers des zones contiguës pourrait être indésirable car elle peut augmenter le risque d’effets indésirables. Par exemple, la propagation à partir d’injections dans la musculature cervicale ou craniofaciale peut induire une diplopie, une dysarthrie ou une dysphagie.
Bien que peu fréquente, la propagation à distance peut provoquer un blocage neuromusculaire involontaire au niveau des structures anatomiques éloignées du site d’injection. Par exemple, des symptômes de botulisme systémique tels que la dysphagie peuvent se produire lorsque la toxine est injectée à un site distant (par exemple, les membres inférieurs pour la spasticité). Le risque potentiel d’effets indésirables dus à la propagation de la toxine est décrit dans l’étiquetage de chaque produit BoNT-A. Le mécanisme de ce phénomène reste inconnu.
Toute différence potentielle dans les caractéristiques de propagation des toxines et le champ de dénervation parmi les produits BoNT serait cliniquement pertinente. Des différences dans le potentiel de propagation contiguë entre les produits BoNT ont été étudiées, mais il n’y a pas de preuve à ce jour qui différencie les différents produits. On pense que la diffusion de la neurotoxine dans les tissus adjacents est plus lente avec le complexe de poids moléculaire élevé qu’avec la neurotoxine de poids moléculaire plus faible ou la neurotoxine libre. Théoriquement, l’ONA avec la taille de complexe la plus élevée de 900 kD devrait être moins diffusible, tandis que INCO contenant seulement la neurotoxine de 150 kD (sans PNA) devrait être le plus diffusible avec un taux plus élevé d’effets secondaires liés à la propagation de la toxine, mais cela n’a pas été prouvé. La taille des progéniteurs de toxines peut être sans importance en ce qui concerne la diffusion des toxines car tous les complexes progéniteurs BoNT se dissocient immédiatement après l’injection dans un environnement physiologique. En fait, la dissociation se produit probablement dans le flacon lors de la reconstitution avec une solution saline normale (44). Ceci est cohérent avec les données d’un modèle animal, dans lequel il n’y avait pas de différences significatives dans le champ d’effet entre ABO, INCO et ONA. Plusieurs facteurs autres que la préparation pharmaceutique, tels que la dose clinique, la concentration de la solution, la technique d’injection, le type de site cible, l’emplacement de l’injection dans le muscle, le niveau d’hyperactivité musculaire, la profondeur de l’injection et l’utilisation d’un massage post-injection sont censés affecter le potentiel de propagation contiguë.
5. Immunogénicité
Une raison importante de l’échec du traitement secondaire de toute protéine thérapeutique est sa neutralisation. Les anticorps qui bloquent ses effets pharmacologiques sont appelés anticorps neutralisants ou bloquants et sont dirigés contre la toxine active. L’effet clinique peut s’atténuer progressivement, pour finalement aboutir à un échec complet du traitement.
Dans une étude portant sur 27 patients dont l’échec thérapeutique complet était dû à des anticorps neutralisants, la majorité (81 %) des patients avaient déjà connu un échec thérapeutique partiel dû à des anticorps. La plupart des patients de cette étude ont développé un échec complet du traitement dans les 40 mois suivant le début du traitement à la toxine botulique. Cependant, une étude plus récente a rapporté un bénéfice clinique moyen élevé, basé sur une échelle de 0 à 3 (0 = aucun effet, 1 = léger, 2 = modéré, et 3 = amélioration marquée) similaire pour ABO (2,5 ± 0,3) et ONA (2,2 ± 0,4), et <2 % des patients ont développé des anticorps neutralisants. Dans une autre étude, les anticorps BoNT-A n’ont été détectés chez aucun des patients de l’étude.
Le débat sur l’immunogénicité inclut le rôle des protéines non toxiques de clostridium, appelées collectivement protéines complexantes ou protéines associées à des neurotoxines (PAN). Dans des conditions de pH physiologiques, les protéines complexantes se dissocient presque complètement de la neurotoxine après constitution avec du sérum physiologique et même avant injection dans le tissu cible (44,52). Par conséquent, les protéines complexantes ne devraient pas modifier les résultats cliniques, et les anticorps spécifiques générés contre les protéines complexantes sont dits non neutralisants et ne devraient pas affecter la réponse secondaire. Cependant, il a été avancé que les protéines complexantes peuvent augmenter la charge protéique bactérienne et peuvent potentiellement augmenter le risque immunogène de neutralisation de la formation d’anticorps. Bien que plusieurs études aient été réalisées, il n’est pas clairement démontré que les PNA peuvent modifier l’immunogénicité de la toxine active. Cependant, ces études ont révélé que le complexe de toxoïdes est plus immunogène que la neurotoxine purifiée. Cela pourrait être pertinent compte tenu du fait qu’une réactivité croisée peut se produire entre l’anatoxine et la toxine. L’immunogénicité des composants de l’anatoxine est pertinente puisque les composants de l’anatoxine (c’est-à-dire la neurotoxine inactive, mais pas par inactivation du formaldéhyde) se trouvent dans certains produits commerciaux de la toxine botulinique. L’ONA est unique parmi les formulations de BoNT-A dans la mesure où elle est séchée sous vide par un processus impliquant du chlorure de sodium, ce qui peut avoir un effet néfaste sur l’activité de la neurotoxine (57) et peut être responsable de sa teneur plus élevée en toxoïdes (neurotoxine inactive). Malgré les considérations mentionnées ci-dessus, le risque d’immunogénicité de l’ONA est très faible dans la pratique clinique, comme l’indique une vaste étude de données (58).
6. Considérations pharmacoéconomiques
On estime que les coûts de traitement des patients souffrant de lésions des motoneurones supérieurs et de spasticité sont quatre fois plus élevés que pour ceux qui ne souffrent pas de spasticité ou de dystonie. Les coûts liés à la spasticité comprennent généralement les coûts du traitement conventionnel, y compris l’hospitalisation, la thérapie de réadaptation et la pharmacothérapie.
L’utilisation du BoNT-A est considérée comme un traitement pharmaceutique antispasmodique efficace et potentiellement rentable en complément du traitement conventionnel. Comme mentionné ci-dessus, il existe des variations dans la composition, les propriétés et le coût des trois BoNT-A utilisés pour gérer la spasticité.
Certaines études ont évalué le coût par patient des trois BoNT-A. Roze et al (65) ont comparé le coût par patient et par injection de Dysport et de Botox dans 19 pays. Les doses recommandées dans le résumé des caractéristiques du produit sont de 1000 U et 300 U par patient, respectivement. Le coût par patient par injection pour la spasticité des membres supérieurs était inférieur pour le Dysport par rapport au Botox dans 18 (95%) des 19 pays (moyenne de 17% de moins d’un pays à l’autre). La différence était de 20 % ou plus dans près de la moitié (47 %) des pays. Les analyses de sensibilité tenant compte des dosages disponibles dans le “monde réel” ont montré des résultats cohérents, le Dysport étant moins coûteux que le Botox dans les 19 pays. Les auteurs ont conclu que des économies substantielles pourraient être réalisées en utilisant Dysport pour traiter la spasticité des membres supérieurs.
Abogunrin et al (66) ont récemment développé un modèle d’impact budgétaire pour évaluer l’effet de l’évolution des parts de marché des différentes formulations de BoNT-A (ABO, ONA et INCO) et les meilleurs soins de soutien du point de vue du payeur britannique. Les résultats montrent que le traitement par BoNT-A coûte moins cher que les meilleurs soins de soutien par patient et par an, bien que le traitement d’un patient avec ONA (20 861 £) et INCO (20 717 £) coûte plus cher par patient et par an que ABO (19 800 £). Les auteurs ont conclu que l’utilisation accrue de l’ABO pour la spasticité des membres supérieurs pourrait potentiellement réduire le coût total de la spasticité des membres supérieurs pour le système de santé et la société.
En ce qui concerne la dystonie, la toxine botulique est considérée comme un médicament coûteux aux effets bénéfiques. D’un point de vue sociétal, les coûts pourraient bien valoir la qualité de vie retrouvée. Cependant, la littérature disponible concernant les coûts, la qualité de vie liée à la santé et la participation au travail est très limitée. Deux rapports récents ont évalué les coûts comparatifs de la toxine botulique de type A. L’un d’eux a évalué une analyse coût-utilité des produits BONT-A pour le traitement de la dystonie cervicale. Les trois agents à base de toxine botulique de type A étaient tous rentables à un seuil de consentement à payer de 100 000 dollars par année de vie pondérée par la qualité (QALY). Xeomin était le plus rentable avec un rapport coût-efficacité de 27 548 dollars par QALY. Le Dysport a eu le deuxième rapport coût-efficacité le plus bas (36 678 $), suivi du Botox (49 337 $). D’autre part, dans une étude rétrospective [68] incluant des patients atteints de blépharospasme (n = 19), de dystonie cervicale (n = 122), de spasme hémifacial (n = 91) et de dystonie segmentaire/généralisée (n = 19), le passage de ABO à INCO a permis de réduire les coûts de traitement. Bien qu’aucune conversion de dose exacte ne soit disponible, les deux études ont fait état d’une équivalence de dose de 4:1 entre Botox/Xeomin et Dysport. Enfin, dans une autre étude récente, INCO administré à des intervalles de traitement flexibles déterminés par les besoins du patient s’est révélé être une option de traitement rentable par rapport à l’administration d’ONA dans le système de soins de santé australien.
7. Conclusions
La thérapie BoNT est considérée comme une thérapie de première ligne pour un certain nombre d’affections musculaires hyperactives telles que la spasticité des membres supérieurs et inférieurs, les dystonies focales telles que la dystonie cervicale et le blépharospasme, et le spasme hémifacial. Elle présente une efficacité et une sécurité supérieures à celles des thérapies médicales standard (par exemple, les antispasmodiques, les relaxants musculaires, les neurolytiques) ou des interventions chirurgicales. La puissance pharmacologique, la haute spécificité et la longue durée de BoNT-A font de ces toxines des agents thérapeutiques remarquablement efficaces pour gérer les troubles caractérisés par une hyperactivité musculaire. Il existe trois produits contenant du BoNT-A sur le marché : Botox, Dysport et Xeomin. Ces trois préparations ont des mécanismes d’action similaires. La principale différence entre elles concerne la puissance et la présence ou l’absence de protéines complexantes ; l’équivalence de dose est donc importante dans la pratique clinique. ONA et INCO ont des efficacités comparables avec un rapport de conversion de 1:1 et ont démontré une équivalence thérapeutique dans différentes indications, notamment la dystonie cervicale et le blépharospasme. Un rapport de conversion ONA à ABO ≤1:3 doit être considéré comme le plus approprié. L’immunogénicité est un autre facteur qui peut affecter l’efficacité clinique après des injections répétées. Enfin, alors que les trois BONT-A ont une efficacité similaire lorsqu’ils sont correctement dosés, ABO a un meilleur profil coût-efficacité.
En conclusion, il semble important de rappeler que la comparabilité entre les différentes préparations BONT-A a été déterminée par des méthodes indirectes et comme il n’existe pas de test de puissance standardisé pour les trois produits, des essais cliniques sont nécessaires pour établir le taux de conversion exact.
Deuxième étape
En cas d’échec du traitement après la première séance de traitement, c’est-à-dire en cas d’absence, un mois après l’injection, d’amélioration clinique significative par rapport à la situation de départ, les mesures suivantes doivent être prises :
– Vérification clinique, qui peut inclure un examen électromyographique dans un cadre spécialisé, de l’action de la toxine sur le(s) muscle(s) injecté(s) ;
– Analyse des causes de l’échec, par exemple mauvaise sélection des muscles à injecter, dose insuffisante, mauvaise technique d’injection, apparition d’une contracture fixe, muscles antagonistes trop faibles, formation d’anticorps neutralisant la toxine ;
– Réévaluation de la pertinence du traitement par la toxine botulique de type A ;
– En l’absence de tout effet indésirable secondaire à la première séance de traitement, instituer une deuxième séance de traitement comme suit : i) ajuster la dose, en tenant compte de l’analyse de l’échec du traitement antérieur ; ii) utiliser l’EMG ; et iii) maintenir un intervalle de trois mois entre les deux séances de traitement.
En cas d’échec du traitement ou de diminution de l’effet suite à des injections répétées, d’autres méthodes de traitement doivent être utilisées.
Lors du traitement de patients adultes pour des indications multiples, la dose cumulative maximale ne doit pas dépasser 400 unités dans un intervalle de 12 semaines.
4.3 Contre-indications
– une hypersensibilité connue à la toxine botulique de type A ou à l’un des excipients énumérés au point 6.1 ;
– présence d’une infection au(x) site(s) d’injection proposé(s).
Pour la prise en charge des troubles de la vessie :
– infection des voies urinaires au moment du traitement ;
– rétention urinaire aiguë au moment du traitement, chez les patients qui ne se font pas sonder systématiquement ;
– les patients qui ne veulent pas et/ou ne peuvent pas entamer un sondage après le traitement si nécessaire ;
– présence de calculs vésicaux.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les doses et fréquences d’administration recommandées de BOTOX ne doivent pas être dépassées en raison du risque de surdosage, de la faiblesse musculaire exagérée, de la propagation à distance de la toxine et de la formation d’anticorps neutralisants. Le dosage initial chez les patients naïfs de traitement doit commencer par la dose la plus faible recommandée pour l’indication spécifique.
Les prescripteurs et les patients doivent être conscients que des effets secondaires peuvent survenir malgré une bonne tolérance des injections précédentes. Il convient donc de faire preuve de prudence à l’occasion de chaque administration.
Des effets secondaires liés à la propagation de la toxine loin du site d’administration ont été signalés (voir section 4.8), entraînant parfois la mort, qui dans certains cas était associée à une dysphagie, une pneumonie et/ou une débilité importante.
Les symptômes correspondent au mécanisme d’action de la toxine botulique et ont été signalés quelques heures ou semaines après l’injection. Le risque de symptômes est probablement plus élevé chez les patients qui présentent des affections sous-jacentes et des comorbidités qui les prédisposeraient à ces symptômes, notamment les enfants et les adultes traités pour une spasticité, et qui sont traités à fortes doses.
Les patients traités avec des doses thérapeutiques peuvent également présenter une faiblesse musculaire exagérée.
Les patients âgés et affaiblis doivent être traités avec prudence. En général, les études cliniques sur le BOTOX n’ont pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, à l’exception des lignes faciales (voir section 5.1). La sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement par la partie inférieure de la gamme de dosage.
Il convient de tenir compte des implications en termes de risques et de bénéfices pour chaque patient avant d’entreprendre un traitement au BOTOX.
Des cas de dysphagie ont également été signalés à la suite d’injections dans des sites autres que la musculature cervicale (voir section 4.4 “Dystonie cervicale”).
Le BOTOX ne doit être utilisé qu’avec une extrême prudence et sous étroite surveillance chez les patients présentant des signes subcliniques ou cliniques de transmission neuromusculaire défectueuse, par exemple la myasthénie grave ou le syndrome de Lambert-Eaton, chez les patients atteints de maladies neuropathiques motrices périphériques (par exemple la sclérose latérale amyotrophique ou la neuropathie motrice) et chez les patients souffrant de troubles neurologiques sous-jacents. Ces patients peuvent présenter une sensibilité accrue à des agents tels que le BOTOX, même à des doses thérapeutiques, ce qui peut entraîner une faiblesse musculaire excessive et un risque accru d’effets systémiques cliniquement significatifs, notamment une dysphagie grave et une atteinte respiratoire. Le produit à base de toxine botulique doit être utilisé sous la supervision d’un spécialiste chez ces patients et ne doit être utilisé que si l’on considère que les avantages du traitement l’emportent sur les risques. Les patients ayant des antécédents de dysphagie et d’aspiration doivent être traités avec une extrême prudence.
Il faut conseiller aux patients ou aux soignants de consulter immédiatement un médecin en cas de troubles de la déglutition, de l’élocution ou des voies respiratoires.
Comme pour tout traitement susceptible de permettre à des patients précédemment sédentaires de reprendre leurs activités, il convient d’avertir le patient sédentaire de reprendre ses activités progressivement.
L’anatomie concernée et toute altération de l’anatomie due à des procédures chirurgicales antérieures doivent être comprises avant l’administration du BOTOX et l’injection dans des structures anatomiques vulnérables doit être évitée.
Un pneumothorax associé à une procédure d’injection a été signalé à la suite de l’administration de BOTOX près du thorax.
La prudence est de mise lors de l’injection à proximité du poumon (en particulier les apex) ou d’autres structures anatomiques vulnérables.
Des effets indésirables graves, y compris des issues fatales, ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des injections de BOTOX non indiquées sur l’étiquette directement dans les glandes salivaires, la région oro-linguale et pharyngée, l’œsophage et l’estomac. Certains patients présentaient une dysphagie préexistante ou une débilité importante.
Des réactions d’hypersensibilité graves et/ou immédiates ont été rarement signalées, notamment l’anaphylaxie, la maladie sérique, l’urticaire, l’œdème des tissus mous et la dyspnée. Certaines de ces réactions ont été signalées à la suite de l’utilisation du BOTOX, soit seul, soit en association avec d’autres produits associés à des réactions similaires. Si une telle réaction se produit, l’injection de BOTOX doit être interrompue et un traitement médical approprié, tel que l’épinéphrine, doit être immédiatement mis en place. Un cas d’anaphylaxie a été signalé dans lequel le patient est décédé après avoir reçu une injection de BOTOX dilué de manière inappropriée avec 5 ml de lidocaïne à 1%.
Comme pour toute injection, des lésions liées à la procédure peuvent survenir. Une injection peut entraîner une infection localisée, une douleur, une inflammation, une paresthésie, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un érythème et/ou des saignements/bruits. La douleur et/ou l’anxiété liées à l’aiguille peuvent entraîner des réactions vasovagales, par exemple une syncope, une hypotension, etc.
La prudence s’impose lorsque le BOTOX est utilisé en présence d’une inflammation au(x) site(s) d’injection proposé(s) ou en cas de faiblesse ou d’atrophie excessive du muscle cible. Il faut également faire preuve de prudence lorsque le BOTOX est utilisé pour le traitement de patients atteints de maladies neuropathiques motrices périphériques (par exemple, sclérose latérale amyotrophique ou neuropathie motrice).
On a signalé des effets indésirables après l’administration de BOTOX impliquant le système cardiovasculaire, notamment des arythmies et des infarctus du myocarde, dont certains ont été mortels. Certains de ces patients présentaient des facteurs de risque, notamment une maladie cardiovasculaire préexistante.
De nouvelles crises ou des récidives ont été signalées, généralement chez des patients qui sont prédisposés à subir ces événements. La relation exacte de ces événements avec l’injection de toxine botulique n’a pas été établie. Les rapports chez les enfants provenaient principalement de patients atteints d’infirmité motrice cérébrale traités pour la spasticité.
La formation d’anticorps neutralisants contre la toxine botulique de type A peut réduire l’efficacité du traitement au BOTOX en inactivant l’activité biologique de la toxine. Les résultats de certaines études suggèrent que des injections de BOTOX à des intervalles plus fréquents ou à des doses plus élevées peuvent entraîner une plus grande incidence de formation d’anticorps. Le cas échéant, le potentiel de formation d’anticorps peut être minimisé en injectant la plus faible dose efficace administrée aux intervalles les plus longs cliniquement indiqués entre les injections.
Les fluctuations cliniques lors de l’utilisation répétée du BOTOX (comme pour toutes les toxines botuliques) peuvent être le résultat de différentes procédures de reconstitution des flacons, d’intervalles entre les injections, de muscles injectés et de valeurs de puissance légèrement différentes données par la méthode d’essai biologique utilisée.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du BOTOX dans des indications autres que celles décrites pour la population pédiatrique au point 4.1 n’ont pas été établies. Des rapports de post-commercialisation faisant état d’une possible propagation à distance de la toxine ont été très rarement signalés chez des patients pédiatriques présentant des comorbidités, principalement une infirmité motrice cérébrale. En général, la dose utilisée dans ces cas était supérieure à celle recommandée (voir section 4.8).
De rares cas de décès spontanés parfois associés à une pneumonie par aspiration ont été signalés chez des enfants atteints d’infirmité motrice cérébrale grave après un traitement à la toxine botulique, y compris après une utilisation non conforme à l’étiquette (par exemple dans la région du cou). Il convient de faire preuve d’une extrême prudence lors du traitement de patients pédiatriques qui présentent une importante débilité neurologique, une dysphagie ou des antécédents récents de pneumonie par aspiration ou de maladie pulmonaire.
Le traitement des patients dont l’état de santé sous-jacent est médiocre ne doit être administré que si l’on considère que les avantages potentiels pour le patient l’emportent sur les risques.
LES TROUBLES NEUROLOGIQUES
Spasticité focale associée à la paralysie cérébrale chez l’enfant et spasticité focale de la cheville et du pied, de la main et du poignet chez l’adulte après un AVC
Le BOTOX est un traitement de la spasticité focale qui n’a été étudié qu’en association avec les schémas de soins habituels, et n’est pas destiné à remplacer ces modalités de traitement. Le BOTOX n’est pas susceptible d’être efficace pour améliorer l’amplitude des mouvements d’une articulation affectée par une contracture fixe.
LES AFFECTIONS DE LA PEAU ET DES ANNEXES CUTANÉES
Hyperhidrose primaire des aisselles
Les antécédents médicaux et l’examen physique, ainsi que des investigations supplémentaires spécifiques si nécessaire, doivent être effectués pour exclure les causes potentielles d’hyperhidrose secondaire (par exemple, hyperthyroïdie, phaéochromocytome). Cela permettra d’éviter le traitement symptomatique de l’hyperhidrose sans diagnostic et/ou traitement de la maladie sous-jacente.
Lignes glabellaires vues au maximum du froncement des sourcils et/ou des pattes d’oie lignes vues au maximum du sourire et/ou du front lignes vues au maximum de l’élévation des sourcils
Il est obligatoire que le BOTOX ne soit utilisé que pour un seul traitement de patient au cours d’une seule séance. L’excédent de produit non utilisé doit être éliminé comme indiqué au point 6.6. Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation et l’administration du produit ainsi que pour l’inactivation et l’élimination de la solution inutilisée restante (voir section 6.6).
L’utilisation du BOTOX n’est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans. Il existe des données cliniques limitées de phase 3 avec le BOTOX chez les patients de plus de 65 ans.
Il convient de veiller à ce que le BOTOX ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin lorsqu’il est injecté dans la glabelle (froncement de sourcils maximum), dans les pattes d’oie (sourire maximum) ou dans les lignes frontales (élévation maximum des sourcils) (voir section 4.2). Il existe un risque de ptose des paupières après le traitement, voir la section 4.2 pour les instructions d’administration sur la manière de minimiser ce risque.
4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Théoriquement, l’effet de la toxine botulique peut être potentialisé par les antibiotiques aminoglycosidiques ou la spectinomycine, ou d’autres médicaments qui interfèrent avec la transmission neuromusculaire (par exemple les agents bloquants neuromusculaires).
L’effet de l’administration de différents sérotypes de neurotoxine botulinique en même temps ou à plusieurs mois d’intervalle est inconnu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par l’administration d’une autre toxine botulique avant la résolution des effets d’une toxine botulique administrée précédemment.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction d’importance clinique n’a été signalée.
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation concomitante d’anticholinergiques et d’injections de BOTOX dans la gestion de l’hyperactivité vésicale.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de la toxine botulique de type A chez les femmes enceintes. Des études sur les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir section 5.3). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu. Le BOTOX n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de moyens de contraception.
Il n’y a pas d’information sur l’excrétion du BOTOX dans le lait maternel. L’utilisation du BOTOX pendant l’allaitement ne peut être recommandée.
Fertilité
Il n’existe pas de données adéquates sur les effets sur la fertilité de l’utilisation de la toxine botulique de type A chez les femmes en âge de procréer. Des études sur des rats mâles et femelles ont montré des réductions de la fertilité (voir section 5.3).
4.7 Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, le BOTOX peut provoquer de l’asthénie, une faiblesse musculaire, de la somnolence, des vertiges et des troubles visuels, qui pourraient affecter la conduite et l’utilisation de machines.
Voir aussi : https://centremarceau.com, https://www.victoire-haussmann.com, https://www.dr-montoneri.fr, https://www.docteur-bernard-hayot.com, https://www.crpce.com, https://www.marais-esthetique.fr et https://leman-clinic.ch/traitements/augmentation-mammaire-traitement/
